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| 本文作者： 劉海濤 | 2021-07-25 16:39 |
在清華建校110周年慶祝大會上，北京大學(xué)校長郝平首次宣布，在人工智能教學(xué)和科研上，雙方將聯(lián)手建立通用AI實驗班。
這意味著，這兩家互為榜樣，互相調(diào)侃多年的對門鄰居，在人工智能上首次選擇了并肩站隊。
而事實上，在多年時間里，兩所高校內(nèi)部的姚班、圖靈班已經(jīng)先后培養(yǎng)和孵化出眾多AI界的頂尖人才和創(chuàng)新企業(yè)。
僅以北大為例，先后走出了百度CEO李彥宏、前360首席科學(xué)家顏水成、微眾銀行首席人工智能官楊強(qiáng)等一眾頂尖大佬。
在人工智能領(lǐng)域也是領(lǐng)頭的北大，2002年成立了智能科學(xué)系，該系也是北大在人工智能領(lǐng)域最主要的機(jī)構(gòu)，主要從事智能感知、機(jī)器學(xué)習(xí)、數(shù)據(jù)智能分析等方向的基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究，側(cè)重于理論、方法以及重大領(lǐng)域應(yīng)用上。
其曾參加多項國家級重大科研課題和橫向應(yīng)用研究項目，如國家重大科技攻關(guān)課題、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃（973）課題、863重大科研課題等30多項科研項目；先后獲得重要科技獎勵20多項：
其中指紋自動識別技術(shù)先后獲得國家科技進(jìn)步二等獎和教育部科技進(jìn)步一等獎，以該項成果為基礎(chǔ)建立了國內(nèi)最大的指紋技術(shù)產(chǎn)業(yè)；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)說話人識別新方法的研究獲得教育部科技進(jìn)步一等獎；國家空間信息基礎(chǔ)設(shè)施關(guān)鍵技術(shù)研究獲得2000年中國高校科學(xué)技術(shù)二等獎，入選2000年中國高校十大科技進(jìn)展等。
此外，北大又宣布成立了人工智能研究院。研究方向包括人工智能數(shù)理基礎(chǔ)和認(rèn)知科學(xué)基礎(chǔ)、智能感知、機(jī)器學(xué)習(xí)、類腦計算、人工智能治理以及智能醫(yī)療、智能社會等方面。
而在最近爆火的AI制藥賽道，也有一家由北大系創(chuàng)立的AI企業(yè)，正在逐漸嶄露頭角。
2021年5月，英飛智藥宣布完成由麗珠制藥和同創(chuàng)偉業(yè)領(lǐng)投的Pre-A 輪融資，此外在新藥研發(fā)中充分利用并持續(xù)發(fā)展先進(jìn)的AI藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，打造了自主知識產(chǎn)權(quán)的AI+新藥研發(fā)平臺——智藥大腦TM。智藥大腦是集頂級專家人才、一流AI+新藥研發(fā)平臺、前沿藥物設(shè)計方法一體的藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)。
在這家企業(yè)的背后，其創(chuàng)始人裴劍鋒博士便是北大前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心的研究員，此外，其聯(lián)合創(chuàng)始人徐優(yōu)俊和張偉林也分別是北大前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心的博士和整合生命科學(xué)博士。
近日，雷鋒網(wǎng)《醫(yī)健AI掘金志》以“AI制藥·下一個現(xiàn)象級賽道”為題，邀請華為云、西湖歐米、英飛智藥、宇道生物、燧坤智能五家AI制藥新秀，舉辦了一場線上云峰會。
作為此次活動的演講嘉賓，英飛智藥首席科學(xué)家張偉林，以《人工智能與新藥研發(fā)》為題，對英飛智藥的管線布局，以及AI平臺做了介紹。
張偉林表示，最近幾年，生命科學(xué)的一些原創(chuàng)性研究正在加速積累，包括靶標(biāo)機(jī)制、新靶標(biāo)結(jié)構(gòu)以及檢測和表征方法，都取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展；而下游產(chǎn)業(yè)端也在愈發(fā)成熟，例如CRO，就將許多任務(wù)做得非常優(yōu)秀。
但醫(yī)藥行業(yè)目前還存在一個關(guān)鍵性問題，就是“新分子發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化效率不足”，也就是當(dāng)新靶標(biāo)還處于早期階段的時候，很少有人真的敢去提前進(jìn)行布局。
這也導(dǎo)致我們原創(chuàng)藥和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體處于落后地位。一個藥物在臨床之前，因為化合物結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定，適應(yīng)癥也已經(jīng)確定，所以藥物發(fā)現(xiàn)過程，很大程度決定一個藥物能否上市，能否創(chuàng)造價值，可以看做是整個行業(yè)最重要的命脈之一。
藥物設(shè)計最重要就是要找到未被滿足的臨床需求。所謂臨床需求，更多是要從患者角度來考慮，做出來的藥物才能更有市場，我們目標(biāo)具體定量來說，就是縮短研發(fā)周期，提高研發(fā)成功率。
對于分子對接來說，首先需要準(zhǔn)備靶蛋白結(jié)構(gòu)。當(dāng)然生物體也有一個特質(zhì)，就是同樣功能可能會有同樣折疊方式，當(dāng)沒有蛋白結(jié)構(gòu)時候，也可以通過同源模建把結(jié)構(gòu)模建出來（alphafold 2可以作到比較準(zhǔn)確的從頭預(yù)測）。
接下來是結(jié)合位點確認(rèn)。在有的項目中，已經(jīng)有復(fù)合物結(jié)構(gòu)，也就明確了小分子結(jié)合位置，可以設(shè)計一個更好結(jié)構(gòu)。
而有的時候，對于全新蛋白結(jié)構(gòu)，其實并不知道配體是什么，這時就可以運行位點探測程序，例如CavityPlus程序，在表面進(jìn)行探索。
接下來才是小分子對接，對接之后再對對接構(gòu)象進(jìn)行打分評價，進(jìn)行體外細(xì)胞動物實驗。
在這里我對計算機(jī)輔助藥物設(shè)計，也就是傳統(tǒng)CADD和AIDD簡單進(jìn)行一下比較。
CADD主要特點就是每一個工具和流程目標(biāo)比較明確，而且通量整體也比較高，底層有物理化學(xué)規(guī)則支持。
人工智能輔助計算（AIDD）就需要定義一個目標(biāo)，這個模型或者一套流程究竟要干什么，這需要好好規(guī)劃，不然就會出現(xiàn)定義目標(biāo)對選擇框架太難的情況，最后導(dǎo)致罷工。
當(dāng)然AIDD最好特點就是超高通量，我們也曾經(jīng)做過超高通量實驗，以分子對接數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)訓(xùn)練機(jī)器體系模型，發(fā)現(xiàn)這個模型速度能提高一百到二百倍，七八億量級數(shù)據(jù)庫，大約半天就能完成初步篩選。
以下是演講全部內(nèi)容，雷鋒網(wǎng)做了不改變原意的整理和編輯：
首先感謝雷鋒網(wǎng)給我們提供一個和各位線上朋友進(jìn)行交流的機(jī)會。
首先介紹一下我自己，我本科專業(yè)是北京大學(xué)化學(xué)系，主要做的是物理化學(xué)；幾年之后，又在北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院完成博士學(xué)位，在北京大學(xué)化學(xué)系做博士后。
2019年，我和幾位創(chuàng)始人一起參與創(chuàng)立了英飛智藥。
英飛智藥擁有國內(nèi)非常領(lǐng)先的AI+CADD的開發(fā)團(tuán)隊，之前做CADD已經(jīng)有大概20多年技術(shù)積累。我們的團(tuán)隊是由AI驅(qū)動，CADD作為支持輔助，一直在為新品種努力，主要是目前針對未滿足的臨床需求，努力發(fā)展靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)以及藥物發(fā)現(xiàn)的新方法。
我們主要就是開發(fā)自主創(chuàng)新的藥品管線，爭取獲得一個原始創(chuàng)新藥物，當(dāng)然我們也會為很多醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)提供先進(jìn)的AI新藥研發(fā)技術(shù)服務(wù)和解決方案。
因為做創(chuàng)新藥是一個非常復(fù)雜的過程，所以在這個過程中要非常深入和謹(jǐn)慎的思考一些事情，只有這樣創(chuàng)新藥物才能有可能做出來。
我們公司目前已經(jīng)完成Pre-A輪融資，內(nèi)部平臺——智藥大腦也已經(jīng)上線，它包括了30多個藥物設(shè)計的方法模塊，以及實用藥物設(shè)計流程。
同時公司已經(jīng)開展自研創(chuàng)新候選藥研發(fā)5項，4項已經(jīng)完成設(shè)計工作，IIP-001A項目獲得與上市藥物可比的體外生物活性，IIP-003A項目的第一輪化合物體外活性數(shù)據(jù)，接近或超過陽參活性數(shù)據(jù)，我們還與多家機(jī)構(gòu)進(jìn)行早期創(chuàng)新藥物研發(fā)合作。
今天晚上的報告大致包括以下內(nèi)容：
第一部分，新藥研發(fā)的相關(guān)背景；
第二部分，介紹人工智能應(yīng)用于早期藥物研發(fā)的方面；
第三部分，對人工智能如何推進(jìn)新藥研發(fā)做展望；
首先有一個問題，我們在一個什么樣的時代？
其實我們目前處于一個Deep Learning的時代，當(dāng)它第一次出現(xiàn)的時候，大家還都會比較迷惑。
自從上世紀(jì)1950年提出人工智能這個概念之后，這個概念就一直往前發(fā)展，在1980年到2010年這段時間，就變成了機(jī)器學(xué)習(xí)，并且在這個時期提出的許多比較先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，一直到現(xiàn)在還在使用。
而Deep Learning進(jìn)入人們的視野是在2010年之后，因為隨著計算技術(shù)提高，我們有能力做更大規(guī)模計算，同時我們也有更多的數(shù)據(jù)。
在更多數(shù)據(jù)面前很多以前l(fā)earning算法的速度達(dá)到上限，而Deep Learning因為技術(shù)本身的優(yōu)勢，還能夠繼續(xù)往上提高速度，我們目前就處于這個狀態(tài)。
接下來我們來認(rèn)真地想一想究竟什么是learning？
對于學(xué)習(xí)，我們可以很簡單認(rèn)為，學(xué)習(xí)就是學(xué)會在接受刺激的時候該如何正確地產(chǎn)生響應(yīng)。
例如開車過程，我們在開車的時候，會收到外界刺激信號，通過眼睛、耳朵以及身體去感受這些刺激信號，通過神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行輸出，最后用手和腳進(jìn)行響應(yīng)。
再比如自動駕駛技術(shù)，實際上是利用技術(shù)，利用不同感受器、攝像頭、雷達(dá)以及定位等，讓車子知道自己在哪兒，以及所處的環(huán)境，進(jìn)而用機(jī)械來響應(yīng)。
接下來看機(jī)器學(xué)習(xí)，目前主流機(jī)器學(xué)習(xí)有三種分類：
第一種有監(jiān)督學(xué)習(xí)，就是對一個數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)數(shù)據(jù)映射和分類。
在這種情況下，我們獲得的數(shù)據(jù)一般都是有標(biāo)簽的數(shù)據(jù)，實際就相當(dāng)于我們考試題有標(biāo)準(zhǔn)答案一樣，需要建立這樣一個映射，能夠映射數(shù)據(jù)標(biāo)簽。
第二種無監(jiān)督學(xué)習(xí)。無監(jiān)督學(xué)習(xí)在機(jī)器學(xué)習(xí)的時代比較有兩個比較著名的概念——聚類和降維。
目前Deep Learning比較火熱就是生成模型，實際在無監(jiān)督學(xué)習(xí)中，我們的數(shù)據(jù)是一些無標(biāo)簽數(shù)據(jù)，需要運用一些概率統(tǒng)計算法，然后對這些數(shù)據(jù)底層固有結(jié)構(gòu)進(jìn)行學(xué)習(xí)，然后基于這樣固有結(jié)構(gòu)，進(jìn)行人為價值觀判斷。
第三種強(qiáng)化學(xué)習(xí)。強(qiáng)化學(xué)習(xí)最重要的是與環(huán)境交互而獲得獎勵，比如說下棋，通過與人或其他機(jī)器進(jìn)行對弈，然后獲得獎勵，獎勵的標(biāo)準(zhǔn)可以就是這盤棋下贏了。
這里很重要的一點就是與環(huán)境交互數(shù)據(jù)，學(xué)習(xí)如何采取合理行動來最大化獎勵，所以在學(xué)習(xí)過程中，最重要一個問題就是要好好設(shè)定學(xué)習(xí)目標(biāo)到底是什么。
如果一個目標(biāo)不切實際，或者這個目標(biāo)和真實需求相差太遠(yuǎn)，學(xué)習(xí)模型往往只是徒勞而無功。
接下來簡單說一下藥物研發(fā)背景。
藥物研發(fā)從現(xiàn)有研發(fā)流程來看，首先是要提出與疾病相關(guān)的靶標(biāo)，再針對這些新靶標(biāo)開展下一步工作，如果是小分子藥物，就進(jìn)行先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)過程，發(fā)現(xiàn)有潛在活性的小分子化合物，這個時候，是否能夠與靶標(biāo)結(jié)合往往是最重要一點。
當(dāng)把機(jī)制搞清楚之后，就可以向下一步候選化合物階段發(fā)展，一般是優(yōu)化小分子性質(zhì)，例如生物活性、藥代動力學(xué)性質(zhì)、毒性安全性。
當(dāng)化合物基本比較安全，性質(zhì)也非常好之后，就可以開始往臨床進(jìn)行推；經(jīng)過臨床實驗后，將化合物最終推向市場。
這樣一套流程，最大特點就是研發(fā)周期長，費用也比較高，回報相對也比較高。
但在許多情況下，這樣流程還有一些不足，例如應(yīng)對突發(fā)傳染性疾病，在這種情況下，如果沒有預(yù)先準(zhǔn)備，完全按照這一套來做，就會很慢。
我們作為一個國內(nèi)的公司，自然要看一看國內(nèi)新藥研發(fā)的一個現(xiàn)狀，目前國家生物醫(yī)藥資源實際上是非常豐富的，市場也是非常廣闊的。
這幾年，上游生命科學(xué)的一些原創(chuàng)性研究正在加速積累，包括一些新靶標(biāo)、新靶標(biāo)機(jī)制、新靶標(biāo)結(jié)構(gòu)以及一些非常優(yōu)秀的檢測方法表征方法都在很快的積累，下游工業(yè)化工作，例如CRO也日趨成熟，能夠?qū)⒔淮娜蝿?wù)做得非常好。
但目前仍有一個關(guān)鍵問題新分子發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化效率不足，也就是對于新靶標(biāo)，還很少有人敢去提前布局，新分子發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化效率仍然還是有所欠缺。
藥物發(fā)展過程這張圖大家都見過，實際是一個漫長的流程，算上生物過程，前期就需要3-7年。
一般得到候選化合物再往下走，從臨床前實驗到臨床試驗，都需要漫長的觀察期，才能最終上市。
我們的創(chuàng)始人裴劍鋒也曾提到過，一個藥物在上臨床的之前，因為這個化合物結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定，要治的適應(yīng)癥也已經(jīng)確定了，所以藥物發(fā)現(xiàn)的過程其實就很大程度上決定了一個藥物能否上市，所以精準(zhǔn)的藥物設(shè)計工作是要在非常早期就進(jìn)行規(guī)劃。
藥物設(shè)計最重要就是要找到未被滿足的臨床需求。所謂臨床需求，更多是要從患者角度來考慮，做出來的藥物才能更有市場，我們目標(biāo)具體定量來說，就是縮短研發(fā)周期，提高研發(fā)成功率。
藥物設(shè)計有以下的一些主要方向：
第一，要找到創(chuàng)新靶標(biāo)與創(chuàng)新藥物，實際上這是一種對疾病的理解；
第二，作用機(jī)理要明確，如果作用機(jī)理不明確，很有可能藥上了市后，出現(xiàn)意想不到的副作用；
第三，就是獲取苗頭化合物和先導(dǎo)化合物；
第四，優(yōu)化先導(dǎo)化合物，這是目前大家都能看到的。
我們的智藥大腦，實際是需要結(jié)合專家經(jīng)驗與先進(jìn)人工智能、CADD技術(shù)以及各種藥物信息技術(shù)，來幫助新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)以及藥物發(fā)現(xiàn)，來最終驅(qū)動原始藥物。
在這個過程中，要嚴(yán)守物理化學(xué)科學(xué)規(guī)則，并發(fā)揮想象力才能更快成功。
下面來介紹一個常見的例子，即基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計。
這里需要提一下鎖鑰模型概念：鎖鑰模型就是小分子化合物結(jié)合到蛋白表面的一個口袋，它們是一種互補(bǔ)的關(guān)系，可以通過晶體結(jié)構(gòu)來獲得一個復(fù)合物。
這個過程中，我們會抽象出一系列重要相互作用，再依據(jù)這些相互作用尋找新分子。這些重要相互作用表征得更好，那么設(shè)計效果也就越好。
對于分子對接來說，首先需要準(zhǔn)備靶蛋白結(jié)構(gòu)。當(dāng)然生物體也有一個特質(zhì)，就是同樣功能可能會有同樣折疊方式，當(dāng)沒有蛋白結(jié)構(gòu)時候，也可以通過同源模建把結(jié)構(gòu)模建出來（alphafold 2可以作到比較準(zhǔn)確的從頭預(yù)測）。
接下來是結(jié)合位點確認(rèn)。在有的項目中，已經(jīng)有復(fù)合物結(jié)構(gòu)，也就明確了小分子結(jié)合位置，可以設(shè)計一個更好結(jié)構(gòu)。
而有的時候，對于全新蛋白結(jié)構(gòu)，其實并不知道配體是什么，這時就可以運行位點探測程序，例如CavityPlus程序，在表面進(jìn)行探索。
接下來才是小分子對接，對接之后再對對接構(gòu)象進(jìn)行打分評價，進(jìn)行體外細(xì)胞動物實驗。
在這里我對計算機(jī)輔助藥物設(shè)計，也就是傳統(tǒng)CADD和AIDD簡單進(jìn)行一下比較。
CADD主要特點就是每一個工具和流程目標(biāo)比較明確，而且通量整體也比較高，底層有物理化學(xué)規(guī)則支持。
人工智能輔助計算（AIDD）就需要定義一個目標(biāo)，這個模型或者一套流程究竟要干什么，這需要好好規(guī)劃，不然就會出現(xiàn)定義目標(biāo)對選擇框架太難的情況，最后導(dǎo)致罷工。
當(dāng)然AIDD最好特點就是超高通量，我們也曾經(jīng)做過超高通量實驗，以分子對接數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)訓(xùn)練機(jī)器體系模型，發(fā)現(xiàn)這個模型速度能提高一百到二百倍，七八億量級數(shù)據(jù)庫，大約半天就能完成初步篩選。
AI模型能夠涵蓋很多其他因素，而這些涵蓋的這么多其他因素，如果直接編程，代碼量會非常恐怖。所以，現(xiàn)階段CADD和AIDD基本一起使用，才能夠帶來更好效果。
接下來介紹一個比較工具，這是多維度配體的虛擬篩選。
我們把這部分放在先導(dǎo)優(yōu)化步驟，其實本身也是有爭議的，因為它應(yīng)該是介于發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化之間的這么一個工具，我們就先簡單把它歸在先導(dǎo)優(yōu)化這里來。
簡單說一下基于配體的虛擬技術(shù)。
基于配體的虛擬篩選技術(shù)和我剛才講的基于受體結(jié)構(gòu)不太一樣，這里實際上有一個假設(shè)：就是相似配體可以結(jié)合在相似口袋當(dāng)中，也就是有可能鑰匙不是原配鑰匙，但也能開這把鎖。
基于配體虛擬篩選技術(shù)的一個核心概念就是：相似分子需要相似性質(zhì)，這涉及分子表征問題，即如何說明兩個分子很像。
目前主流技術(shù)上會做分子描述符、二維分子表征和三維分子表征，核心就是度量問題。
分子描述符分為定量和定性兩方面描述一個分子。
其中有很多性質(zhì)可以來描述兩個分子是否相同：例如最基礎(chǔ)可以通過實驗表征，比如光譜數(shù)據(jù)比較像不像，然后從結(jié)構(gòu)式上就能看出氫鍵供體數(shù)目，物理化學(xué)性質(zhì)。
對于二維分子表征，二維分子指紋是其關(guān)鍵特征，大概有幾種類型：
第一，按照路徑把它看成一個圖，就像一筆畫一樣從一個點到另一個點，走怎樣路徑；
第二，就像剝洋蔥一樣，以一個點為中心在它周圍畫圈，再使用哈希方式對它進(jìn)行指紋化處理；
第三，用一些方式直接找其中關(guān)鍵結(jié)構(gòu)；
第四，藥效團(tuán)，它實際上更多的是把分子性質(zhì)作為一個散列化處理。
除了二維指紋之外，目前也有人去設(shè)計三維分子指紋，三維分子指紋相比二維來說就會復(fù)雜一些。因為分子三維構(gòu)象還比較多變，所以三維指紋目前用的還不如二維指紋多。
總結(jié)來說，AI多維度配體虛擬篩選，其實還有很多應(yīng)用場景。
例如細(xì)胞實驗，它可能比分子實驗或生化實驗更早建立體系，可以進(jìn)行高通量篩選獲得活性小分子，這可能并沒有確定靶標(biāo)或只有假設(shè)靶標(biāo)，對于比較感興趣的小分子，會進(jìn)一步在大庫里搜索。
這個時候如果用對接搜索，計算量會非常大，所以直接用基于配體搜索，就像我們用搜索引擎一樣把它變成字符串搜索，就能很快得到相關(guān)度最高分子。
這是我們和合作者在去年發(fā)表的一篇綜述，里面對一些分子指紋和基于配體的虛擬篩選提供一些總結(jié)，大家可以參考一下。
這是在我們平臺上做的實現(xiàn)，我簡單介紹一下流程。
這是非常常見的場景，例如我們在讀文獻(xiàn)的時候，發(fā)現(xiàn)一個化合物很不錯，這時就可以通過截圖方式把它用AI方式直接識別成一個計算機(jī)可讀的分子格式，然后直接提交多維相似性搜索，最后對搜索結(jié)果用AI模型進(jìn)行全面性質(zhì)評估。
這個過程非常友好，因為我們在讀文獻(xiàn)的時候突然來了一個靈感，但非常不想打斷靈感打開軟件一點點畫出來，只想趕緊知道究竟有哪些與它相似分子，在這個平臺可以得到很快驗證。
我們的多維相似性搜索，提供了一共7個維度來做這個事情。
為什么目前提供7個維度呢，因為我們也是做了模型training和調(diào)整，讓函數(shù)整體表示相對比較平滑，不會出現(xiàn)分子指紋斷層問題。
說完了基于配體的虛擬篩選，我們再來講一下基于受體的分子生成。
分子生成是目前人工智能主要的發(fā)力點，不管是有監(jiān)督和無監(jiān)督學(xué)習(xí)還是強(qiáng)化學(xué)習(xí)，都會在這些上面進(jìn)行發(fā)力。
因為分子生成是基于已有分子結(jié)構(gòu)、已有活性，然后學(xué)習(xí)它們的性質(zhì)，在這個空間附近擾動，獲得新分子，這種情況下主要利用配體信息，也就是利用鑰匙信息。
當(dāng)然更多情況下，我們也可以利用鎖信息，也就是利用受體信息對空間進(jìn)行限制。
化合物空間實際上可能有1064之多，但真正針對到某一個體系肯定不會有那么多，受體信息確定后，空間將被大幅縮小。
左邊程序叫LigBuilder，是我們以前做基于片段的全新藥物設(shè)計程序，它能夠在完成全新藥物設(shè)計以及多目標(biāo)優(yōu)化的同時，產(chǎn)生類藥性很好，可合成性高的虛擬庫。
右邊是AI分子逆合成分析，是我們基于AI模型開發(fā)的逆合成方法，如果使用AI逆合成方式，結(jié)合全新藥物設(shè)計，它的計算效率會有很好提高。
這個流程我簡單說一下，這基本上就是我們分子生成的設(shè)計流程。
一般我們會根據(jù)項目需求，假設(shè)我們選擇了進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)靶標(biāo)生成，就會先進(jìn)行一輪生成，然后再基于活性進(jìn)行優(yōu)化，優(yōu)化之后還要對它進(jìn)行綜合評估。
就像我們前面說的AI模型對于ADMET藥物性質(zhì)預(yù)測以及毒性預(yù)測，已經(jīng)有比較好的效果。
基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)對其中毒性片段會發(fā)出一些警示信息；對于某些影響性質(zhì)片段也能夠做一定指示。
總體來說，我們希望能夠在項目早期得到性質(zhì)比較好的分子，對后面一系列實驗會有很大幫助。
我簡單介紹一下我們平臺智藥大腦。這個平臺目前有很多個工具組成，需要CADD、AI、藥物化學(xué)家、藥理，還有生物靶標(biāo)上游很多知識匯集。智藥大腦本身是為大家提供了平臺對話工具，是真正用AI來驅(qū)動研發(fā)。
接下來我來說一下我的看法。
首先，AI輔助藥物設(shè)計這件事情，目前肯定是正在開啟一個新的時代，它肯定能夠讓藥物的研發(fā)更快，成本更低，效率更高，尤其是去年AlphaGo2橫空出世，確實也給我們很大震撼，真的覺得AI能夠幫到藥物研發(fā)。
其次，制藥工業(yè)在我們國家確實是進(jìn)入換擋提速的過程，我們也緊跟國外創(chuàng)新藥先進(jìn)治療方法，有些時候甚至是需要提前布局。
但目前AI還有很多問題，對于AI輔助藥物設(shè)計這種方法以及實用性仍還存在問題。諸多瓶頸問題依然限制著AI方法和技術(shù)在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用，目前多數(shù)AI輔助藥物設(shè)計方法和系統(tǒng)的實用性仍需努力。
智藥大腦最后完成之后，還需要大家一起來評價，不是簡單的AI模型堆砌，而是針對實際新藥研發(fā)問題應(yīng)用場景，開發(fā)和整合多個底層AI藥物研發(fā)工具和工作流程。
它本身就是集成了很多業(yè)界認(rèn)可的一個藥物設(shè)計工具，底層很強(qiáng)調(diào)基于物理原理的科學(xué)解釋和對生物學(xué)機(jī)制的理解。
我們也希望智藥大腦能夠已經(jīng)被業(yè)界認(rèn)可的計算機(jī)輔助藥物設(shè)計工具，提供基于物理原理的解釋，為醫(yī)藥企業(yè)和藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)研發(fā)自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物提供完整實用的解決方案。
最后是整體總結(jié)和展望。
藥物研發(fā)本身肯定是非常復(fù)雜極具挑戰(zhàn)的過程，因為周期比較長，所以這個過程中任何一個失敗都很難接受。所以AI的技術(shù)發(fā)展，為整個制藥行業(yè)提供了一個新的機(jī)遇，當(dāng)然挑戰(zhàn)也是有的。
目前來看，主要就是在每一個環(huán)節(jié)和模塊上，都有很高不確定性，對這些不確定性，我們能夠提供更多證據(jù)鏈來盡可能降低不確定性，例如：
基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)構(gòu)建AI模型預(yù)測來提供基于統(tǒng)計的證據(jù)鏈；
基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)構(gòu)建AI模型預(yù)測來提供基于統(tǒng)計的證據(jù)鏈；
利用理論計算模擬提供一些可解釋的證據(jù)鏈；
專家基于經(jīng)驗和各類證據(jù)鏈進(jìn)行合理的實驗設(shè)計和驗證；
利用新一輪的實驗數(shù)據(jù)迭代優(yōu)化AI模型和理論計算模型，從而提供新的證據(jù)鏈。
Q1：請教一下，您覺得目前做業(yè)務(wù)的核心壁壘在哪里？
張偉林：我們國家最近也在做交叉學(xué)科的布局，以前我們交叉學(xué)科研究院已經(jīng)有過一些實踐。
其實不同領(lǐng)域的人面對的問題難點是不一樣的。
比如我以前是做計算模擬，其實到現(xiàn)在還是覺得有些IT問題對我來說是一個問題，但這些問題對于IT專業(yè)人員來說覺得不是問題。
Q2：AI發(fā)現(xiàn)出來的藥物最大的難點是在分子合成砌塊？
張偉林：我覺得這不一定是最大難點，因為可以結(jié)合比較簡單反應(yīng)來做，這一點我們和有機(jī)化學(xué)家如果能夠有充分合作，和他們進(jìn)行交流，有機(jī)合成到底應(yīng)該是怎么做。
以前都是從前往后設(shè)計，到最后反饋合成出問題就前功盡棄，對于寫算法的人來說，他可能沒有專業(yè)知識，他沒寫這些限制，所以最后就會出問題，所以分子合成砌塊我覺得并不一定是最大的難點，但確實是一個比較重要的點。
Q3：如何看待AI用于晶型預(yù)測劑型這兩個環(huán)節(jié)的價值？
張偉林：還是非常有價值的，因為晶型預(yù)測和劑型預(yù)測，以前只能通過實驗來做，但目前這個領(lǐng)域可以用AI來進(jìn)行處理。
晶型其實定義更廣泛一些來說，它其實是材料范疇，物理化學(xué)規(guī)則更嚴(yán)，所以說它能夠獲得很好數(shù)據(jù)，也能夠很好反饋到上游。
Q4：用AI篩選的藥物如何平衡活性與毒性？
張偉林：這件事情我們可以做這樣一個假定，假定靶標(biāo)本身沒那么大毒性。
因為但靶標(biāo)處在復(fù)雜的生物網(wǎng)絡(luò)中，那么稍微干預(yù)一下靶標(biāo)，可能整個網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)都壞了，這也就意味這個靶標(biāo)毒性很高，那治療窗口就比較窄，這種情況下有可能應(yīng)該換靶標(biāo)或者使用靶標(biāo)組合。
所以如果靶標(biāo)選的好，它的治療窗口就會比較寬，活性和毒性平衡也就會比較容易，所以靶標(biāo)一定要慎重考慮好好選擇。
Q5：AI研發(fā)到達(dá)成熟估計得多久？
張偉林：這個問題其實很難回答，因為比如初代Alpha fold跟同期一些程序相比優(yōu)勢還不是特別明顯，但到下一代集成很多專家、數(shù)據(jù)以及算力之后，就達(dá)到非常高的水平。
這其實是一個迭代過程，所需要用到的資源可能不是一個小單位能夠負(fù)擔(dān)得起，當(dāng)然目前國內(nèi)一些課題組做得都非常好，也開發(fā)出一些非常先進(jìn)的工具，但我們還需要繼續(xù)向人學(xué)習(xí)。
我舉個簡單例子，雖然Alpha fold2對于一些本身結(jié)構(gòu)比較好的蛋白，它已經(jīng)能夠做一個預(yù)測，但要說真的解決結(jié)構(gòu)問題，還需要做實驗。
所以AI藥物研發(fā)達(dá)到成熟需要多久，我覺得會一直在路上，因為現(xiàn)在一些算法本身到了一定程度以后就不更新，可能就需要等它成熟以后，五年甚至十年才能知道這件事情，來告訴我們答案。
Q6：AI研發(fā)的原始數(shù)據(jù)獲取來源都有哪些？
張偉林：還是很多數(shù)據(jù)來源的，例如公開數(shù)據(jù)來源、自有數(shù)據(jù)來源等都很重要，但最重要還是如何理解這些數(shù)據(jù)質(zhì)量控制，質(zhì)量控制是最重要保證。
如果一個數(shù)據(jù)量很大，里面什么數(shù)據(jù)都有，例如在某一個靶標(biāo)活性里面，把各種各樣?xùn)|西甚至是沒法比較東西都放在一起就會很麻煩。
Q7：AI平臺physics-based modeling比較其他模型有什么優(yōu)勢呢？
張偉林：AI平臺操作里一個特點就是有物理原理在里面之后，其實可以通過其他物理原理來對它進(jìn)行檢驗，也就是可解釋性是非常好，這是physics-based modeling本身的一個特質(zhì)。如果別的AI模型，具有理解這種底層進(jìn)行劃分的話，同樣可以很好。
Q8：英飛目前有哪些產(chǎn)品和管線呢？
張偉林：目前我們的產(chǎn)品主要是智藥大腦這個平臺，供內(nèi)部使用，也相當(dāng)于是不斷打磨內(nèi)測過程；然后還和我們一些合作伙伴進(jìn)行應(yīng)用場景探討。
Q9：請問英飛有大分子藥物的管線嗎？
張偉林：我們主要部署管線是抗病毒癌癥方向，當(dāng)然大分子也有很多好處，大分子本身特異性還蠻好的，如果我們經(jīng)費再高一點，計算資源多一點，大分子藥物我們也會考慮去做，但目前我們并沒有計劃在大分子藥物上進(jìn)行布局。
Q10：我是在校計算化學(xué)學(xué)生，最近也在自學(xué)CS，您介紹基于配體分子篩選-多維度相似性搜索，其中將文獻(xiàn)中結(jié)構(gòu)式識別成電腦能懂的語言，是需要通過圖像識別算法去實現(xiàn)嗎？
張偉林：覺得廣義上主要看你想怎么做，就是具體用什么算法來實現(xiàn)這個目的，而且還是要看算法能不能滿足最終目的。
圖像識別算法實際上是可以的，就是文獻(xiàn)結(jié)構(gòu)中識別為電腦能懂的，圖像識別還是個蠻不錯的算法，因為可解釋性更好。
Q11：請問像英飛這樣的AI輔助藥物研發(fā)公司的商業(yè)模式是怎樣的？
張偉林：主要商業(yè)模式是這樣，我剛才提到我們是以創(chuàng)新藥為最終目標(biāo)，所以我們致力于開發(fā)一個用AI技術(shù)平臺，基于平臺驅(qū)動開發(fā)創(chuàng)新藥物產(chǎn)品管線。
但新藥研發(fā)的流程很長，所以也會和其它單位進(jìn)行合作，大家一起做確實能夠形成優(yōu)勢互補(bǔ)。
Q12：請問在治療疾病方面，大分子藥物與小分子藥物哪種應(yīng)用更廣？哪種更有前景？
張偉林：治療疾病這件事有時候診斷更重要，因為診斷對了之后，用對了藥才會有實際效果，如果診斷不對的話，實際很難講存活率和效果。
例如癌癥5年存活率，例如PD1響應(yīng)率，這些成功率都還在于對疾病機(jī)理的理解，也就是一個疾病還沒有清楚原因的時候，很難講選擇什么樣的路徑。
但大分子本身就是因為本身比較大，性質(zhì)比較穩(wěn)定，所以基礎(chǔ)性質(zhì)比較好，小分子好處在于生產(chǎn)比較容易，保存比較方便，所以很難講哪個更有前景，應(yīng)該是并重的。
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