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近日，由雷峰網 & 醫健AI掘金志主辦的GAIR「醫療科技高峰論壇」在深圳正式召開。
這一次，醫健AI掘金志以「醫療AI的破局與新生 」為主題，將話筒傳遞給四院院士、5位IEEE Fellow、19位行業領袖，由他們以分別從歷盡鉛華的醫學影像AI、和風勁正濃的AI制藥兩大賽道出發，為行業的發展提出自己的判斷。
論壇之上，英矽智能首席科學官任峰博士，發表了題目為《人工智能加速纖維化藥物研發》的演講。
會議召開的十天之前，英矽智能的全新靶點和新分子結構的候選藥物，成為有史以來，首個進入臨床試驗階段的AI輔助研發創新藥。
演講中，任峰博士詳細介紹了IPF項目的研發細節，以及英矽智能自有的人工智能藥物研發平臺Pharma.AI中PandaOmics和Chemistry 42的實際作用。
任峰表示：目前市場上只有兩款藥治療肺纖維化，分別是：吡非尼酮和尼達尼布。這兩款藥在2019年總銷售額是30億美金左右，這是一個龐大的市場。但是吡非尼酮和尼達尼布有共同的問題，就是安全窗口非常小。
這導致10-40%的病人由于無法耐受這兩款藥的毒副作用，無法繼續用藥，也沒有其他藥物可以治療。英矽智能希望通過在連接生成生物學和生成化學的人工智能藥物研發平臺的輔助下找到全新的靶點和全新的化合物，治療尚未被滿足的臨床需求。
在靶點發現方面，我們通過自研的人工智能平臺PandaOmics對比患者和健康人轉錄組學的數據，找到其中的差異，通過分析其中信號通路的變化，找到新的靶點。
我們通過這種方式找到了20多個全新的靶點，又通過自己的過濾條件（比如靶點蛋白有無晶體結構、或者這個蛋白有無動物數據證明其安全性等）最終選定了一個靶點。目前全球沒有任何一款針對這個靶點的纖維化藥物進入臨床試驗階段，臨床前的研究也非常少。
此外，AI在新藥研發上可以做很多事情，例如擅長找到蛋白靶點，或者針對已知藥物進行老藥新用，甚至是用在很多‘快跟’項目上。大家對于AI新藥研發的想法應該更加深遠，今天想到的新藥分子、新的靶點都還只是一小步，接下來還需要向端到端發展。
以下是演講的全部內容，雷峰網(公眾號：雷峰網)做了不改變愿意的整理和編輯：
英矽智能是一家研究如何用人工智能做新藥研發的公司。新藥研發是風險很高的行業，眾所周知，它有“一高一低一長”的特點：研發費用高、研發成功率低、研發周期長。
平均每款新藥的研發需要10年以上時間，需要花費20億美金以上的研發投入。另外，其成功率非常低。臨床1、2、3期總成功率只有大概10%，所以從靶點的發現到藥物獲批的成功率只有3-5%左右。
小分子新藥研發分為三個主要過程：
第一，跟生物學相關，主要是靶點發現和驗證。
第二，和化學相關，主要是針對已知的靶點找到合適的小分子化合物進入臨床。
第三，臨床試驗。
針對這三個（小分子）新藥研發的主要過程，英矽智能發明了三款人工智能的軟件，輔助這三個新藥研發里主要的環節。第一環節，我們通過組學數據幫助靶點發現，找到新靶點后，在第二環節通過生成化學的人工智能平臺，主要是生成對抗神經網絡為主的30多個模型幫助設計和發現新的小分子化合物，第三環節是幫助預測臨床試驗的結果。
接下來，我想用個例子跟大家介紹英矽智能如何利用人工智能平臺賦能新藥研發。
這是我們特發性肺纖維化的項目。今年我們提名了這個項目的PCC（臨床前候選化合物）并推進這個候選藥物進入人體試驗的階段。
特發性肺纖維化是罕見病，但也在全球影響了70多萬病人，在亞洲就有30多萬。這個病的致死性很強，診斷后如果沒有得到合適的治療，患者平均壽命周期只有4年。特發性肺纖維化患者的一個典型特征是用力肺活量每年以7%左右的速度喪失，病程非常痛苦。
目前市場上只有兩款藥治療肺纖維化，分別是：吡非尼酮和尼達尼布。這兩款藥在2019年總銷售額是30億美金左右，這是一個龐大的市場。但是吡非尼酮和尼達尼布有共同的問題，就是安全窗口非常小。這導致10-40%的病人由于無法耐受這兩款藥的毒副作用，無法繼續用藥，也沒有其他藥物可以治療。
英矽智能希望通過在連接生成生物學和生成化學的人工智能藥物研發平臺的輔助下找到全新的靶點和全新的化合物，治療尚未被滿足的臨床需求。
在靶點發現方面，我們通過自研的人工智能平臺PandaOmics對比患者和健康人轉錄組學的數據，找到其中的差異，通過分析其中信號通路的變化，找到新的靶點。
我們通過這種方式找到了20多個全新的靶點，又通過自己的過濾條件（比如靶點蛋白有無晶體結構、或者這個蛋白有無動物數據證明其安全性等）最終選定了一個靶點。目前全球沒有任何一款針對這個靶點的纖維化藥物進入臨床試驗階段，臨床前的研究也非常少。
也就意味著沒有合適的化學起點，于是我們利用人工智能小分子生成平臺Chemistry 42，針對這個靶點生成小分子化合物，在相當短的時間內，我們設計并合成了78個化合物，這些化合物有良好的活性。
055是我們合成并測試的第55個化合物，這個化合物有良好的活性和成藥性，值得往下一步推進。在博來霉素誘導的小鼠特發性肺纖維化測試中，可以看到化合物055在尼達尼布十分之一的劑量下，在肺功能改善上可以起到與尼達尼布非常類似的效果。
雖然有小鼠模型證明化合物055的活性非常好，但我們認為還需要細胞層面的實驗，進一步增加證據。于是我們使用特發性肺纖維化患者的細胞開展了兩種體外實驗：
一是用患者的纖維化細胞的轉化，可以看到化合物055與尼達尼布相比，活性高了5倍。二是用患者的上皮細胞的轉化，可以看到化合物055比尼達尼布的活性高了16倍。再次證明在體外實驗上，化合物055比尼達尼布有更好的活性。
得到臨床前的數據對有效性的支持后，我們下一步進行了一些安全性的評價，包括做了小鼠14天的DRF實驗，以及體內外、藥效、藥代動力學（DMPK）等實驗，從各個方面來支持化合物055進一步推進，這里是羅列了主要的實驗及其結果。
化合物055今年11月份正式進入臨床，現在已經完成了微劑量臨床實驗。從早期的靶點發現到提名臨床前候選化合物，大概用了18個月時間，研發經費260萬美金左右。跟傳統研發新藥研發相比，一個新的靶點平均需要10年半的時間，需要花費幾千萬美金的研發費用。通過人工智能的賦能，在這個項目上確實大大加速了研發進程，同時大大降低了研發費用。
同時，這個全新的靶點不僅是對特發性肺纖維化有效，在臨床前實驗上我們已證明它對皮膚纖維化、腎纖維化、肝纖維化進程等都有效果。
比如對于腎纖維化，我們找到了另一個化合物073，對它做了大量臨床前實驗，證明化合物073可以停止或者逆轉纖維化的過程。
今年以來，我們不僅實現了特發性肺纖維化和腎纖維化的兩個臨床侯選化合物的確定；同時，完成了C輪融資，由華平投資領投，融資額達2.55億美金；并且，我們在上海建立了比較強大的新藥研發團隊，快速推進了26個以上的自研項目。
英矽智能從2014年建立后，立足于打造端到端人工智能促進新藥研發的生態體系。我們的研發項目是由人工智能和新藥研發團隊共同立項產生，我們在上海有強大的CRO管理團隊，可以通過CRO幫助做濕實驗驗證，同時通過把驗證數據反饋給人工智能和新藥研發團隊，進一步提高人工智能的效率和新藥研發團隊設計化合物的效率，從而形成了一個干濕實驗的一個閉環。
下面我想介紹我們這三款人工智能的平臺：
第一個平臺是以生物學為主的靶點發現平臺PandaOmics。
第二個平臺是Chemistry 42，以生成化學為基礎的小分子化合物生成平臺。
第三個平臺是InClinco，是一個優化和預測臨床實驗方案的平臺。
對于PandaOmics靶點發現平臺，我們后臺有大量的數據，這里展示了我們后 臺在這個平臺后面的數據量。我們有1000萬個組學的數據，4000萬個文獻專利數據，還有130萬個化合物、抗體數據、大分子數據，以及300萬個科研經費支持的研發項目數據和34.2萬個臨床實驗數據。
這就是我們PandaOmics做靶點發現研究的界面，以克羅恩病為例，這是我們對克羅恩病找到的靶點，左邊是一些靶點的信息，中間是以組學數據、文獻專利為基礎的評分，右邊是針對這個靶點的信息，包括有沒有小分子化合物，有沒有大分子藥物，及其安全性如何、吸引性如何，有沒有晶體結構，目前有沒有在臨床試驗階段的藥物，它屬于哪個靶點。
還是以克羅恩病為例，點進去后會展示跟疾病相關的信息，這里展示跟克羅恩病有關的組學數據，選一組進行靶點發現。然后用健康的人作為對比，系統運行后會呈現火山圖，對比克羅恩病患者和健康人組學間的差異。同時可以看基因所影響的所有信號通路，比如這里有1800多條信號通路被這些基因所影響，可以對信號通路進行排序，同時可以看到每一個信號通路的一些基本信息。
如果對一個特定的新藥通路感興趣，比如CDC 6，可以看到其上下游之間的關系，同時在下方找到跟新藥通路相關的文獻專利。把要做的組選完后，PandaOmics會幫你找新的靶點，這就會出現剛才跟大家介紹的界面。
我們最后找了一些結果，有組學數據、11個組學評分，同時我們有以文獻專利為基礎的評分，可以看到對每一個組學的評分都會有一定的介紹。這里找到的靶點的吸引力都不高，因為在設置時沒有讓它找新的靶點，想找新的靶點需要重新設置，把文獻專利數據去掉，重新進行靶點搜尋工作。這樣就可以找到全新的或者相對有吸引力的靶點。這就是PandaOmics幫助做靶點發現的過程。
除了PandaOmics外，我們另一款AI平臺是Chemistry 42，是一個小分子化合物生成平臺。它最大的優勢是在中間有一個生成對抗模型，包括30多個生成算法。同時在生成之前，可以做很多設置，比如成藥性、結構吸引性或者合成的可及性。設置好后，電腦會自動生成針對這些靶點的小分子化合物。當小分子化合物生成后，可以用傳統CADD的方式進行排序，成功選擇一些小分子化合物進行合成和測試。
下面我想用另一個小視頻來介紹Chemistry 42是如何生成小分子化合物的。我想用一個靶點，這個靶點比較熱門，它跟AMG510有共同結構，對我們來講更容易比較生成的化合物和AMG510的區別。
這是我們的界面，首先設置文件名，同時把數據上傳，選好后會出現共晶結構，如果把蛋白結構去掉就是AMG510的小分子結構。可以點藥效團自動識別，這里識別了5個藥效團。下一步可以做一些設置，因為這個物質需要共價結合的頭端，可以選上共價結合的頭端，這樣得到的化合物都是有共價結合的藥效團，從而可以設置分子量等參數。
這是我們的30多個生成模型，一般運行72個小時，可以產生出比較優質的小分子化合物。點進去每個小分子化合物，可以看到它的結構，可以跟AMG 510進行對比，可以看出它占據的空間是比較相像的，同時跟AMG 510化合物本身區別還是非常大的。Chemistry 42人工智能平臺能幫助你產生真正全新的小分子化合物。在這里有很多排序，可以找到跟蛋白的結合口袋最匹配的一個小分子，可以看到跟AMG 510占據的口袋比較相像，整體三維結構是比較相似的。在此，由于時間關系，我不把化合物一一跟大家介紹。
英矽智能的商業模式有兩種：一是用AI作為工具，我們有軟件外授權使用，也可以跟公司進行合作。另一個是我們利用人工智能的平臺做一些內部管線，這些管線到一定階段會轉讓和授權出去。目前我們利用強大的人工智能平臺，包括生成生物學和生成化學，我們跟很多制藥公司，包括國內外大藥企進行全方位的合作，包括靶點的發現合作和化合物生成合作以及軟件授權業務。
總的來說，我們AI平臺可以做很多事情，比如用PandaOmics，它擅長的事情是找到細胞靶點，或者針對已知的靶點進行老藥新用；用Chemistry 42可以做“快跟”項目，主要解決選擇性和耐藥性問題，以及針對一些全新的靶點可以產生全新的先導化合物，我們現在也試圖把Chemistry 42用到蛋白降解療法上。
最后再介紹一個例子，是我們做“快跟”的一個項目是DDR1靶點，這是與藥明康德合作的藥物發現挑戰，看最快多長時間找到合適的小分子化合物。接到這個任務后我們花7天時間生成數據，12天生成模型，生成了3萬個化合物，通過一些過濾方式，過濾到40個化合物。藥明康德從中選擇6個化合物進行合成測試，最后2個化合物的活性在10nM以上。整個過程只花了46天時間，這是創記錄的高效過程，該結果發表在2019年的Nature biotechnology上。
在英矽智能，我們不光有AI算法，還有非常強大的生物醫藥研發團隊，希望把AI和DD結合起來，就是我們所說的AIDD。這是我今天想跟大家分享的所有內容，謝謝大家！
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