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| 本文作者： 張利 | 2017-03-14 19:36 | 專題：雷峰網(wǎng)公開課 |
據(jù)OMIM數(shù)據(jù)庫（人類孟德爾病數(shù)據(jù)庫）數(shù)據(jù)，單基因遺傳病的病種數(shù)量約有7000種，其中約4000多種致病基因和發(fā)病機制比較明確。單基因遺傳病單個發(fā)病率低，但單基因病種類極多，所以總體發(fā)病率高，且具有先天性、致死致殘性的特點。
就診斷而言，單基因遺傳病涉及多個學科，臨床癥狀復雜，且由于基因的突變具有多樣性，每種突變都可能導致不一樣的臨床癥狀，而突變的臨床意義也相當復雜，故診斷較為困難。而且，許多遺傳病都及其罕見，屬于罕見病，對于一名醫(yī)生來說，診斷經(jīng)驗不足，根據(jù)癥狀極易誤診。
所以對于臨床醫(yī)生而言，這些問題顯得頗有挑戰(zhàn)性：根據(jù)患者癥狀如何快速鑒別其是否為遺傳病？患者表現(xiàn)為某些特定癥狀時，哪種基因突變的概率最大？
如今，隨著基因測序成本的大幅下降，隨之而來的是基因大數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，在這種形勢下，基于基因型和表型的關(guān)系，建立輔助診斷系統(tǒng)和臨床知識庫看起來是一條容易且有效的路徑。那么，具體搭建過程是怎樣的呢？會遇到什么意想不到的挑戰(zhàn)呢？這種方式做遺傳病診斷，遇到最大的瓶頸是什么呢？
雷鋒網(wǎng)邀請了發(fā)布國內(nèi)首款遺傳病智能問診系統(tǒng)的北京金準基因公司副總裁孫雋回答這些問題。
孫雋，北京金準基因科技有限公司副總裁，2008年博士畢業(yè)于中科研昆明動物研究所，主攻細胞生物學，畢業(yè)后在美國康奈爾大學營養(yǎng)系繼續(xù)進行基礎(chǔ)研究，2011年回國后希望能夠從基礎(chǔ)科學走出來向應用方面轉(zhuǎn)化。2013年加入天津華大進行遺傳病相關(guān)基因檢測產(chǎn)品開發(fā)工作，2016年加入專注遺傳病基因檢測的北京金準基因負責產(chǎn)品研發(fā)。
我來自北京精準科技有限公司，這三個詞可以概括我們公司做的事情：基因檢測；遺傳病基因檢測；專注于遺傳病基因檢測。我本人也一直從事遺傳病基因檢測相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)工作，今天主要和大家分享的是遺傳病基因檢測的原理和目前的一些進展，以及隨著大數(shù)據(jù)而來的智能診斷。
（公開課視頻如下，孫老師聲音甜美、循循善誘……強烈建議先看視頻！）
事實上，疾病就是人體表現(xiàn)出表型的一種，即每一個人表現(xiàn)出的樣子，這些表型中有些不是疾病，只是體現(xiàn)出人體的多樣性，比如膚色、發(fā)色、智商、身高和運動能力等，這些差異不是疾病。但是有一些表型就是疾病，比如說智力障礙、先天性白內(nèi)障等，這些嚴重地影響到正常生活，就稱之為疾病。我們可以說每個個體表現(xiàn)出的樣子幾乎都和遺傳相關(guān)，疾病也不例外。
同時凡事都有兩面性，無論疾病還是其他表型都受環(huán)境和遺傳因素兩方面影響，環(huán)境因素包括營養(yǎng)因素、理化因素、社會因素和感染外傷等，遺傳因素包括染色體異常、單基因缺陷等。但是疾病與環(huán)境和遺傳的相關(guān)程度不同，有些疾病受遺傳因素影響的比較多，比如說染色體病、單基因病、孤獨癥、一些先天性的缺陷和障礙等。一些疾病受環(huán)境影響比較多，比如理化因素的損傷、外傷等，這些疾病完全受環(huán)境調(diào)控；一些疾病既受環(huán)境影響，也有遺傳因素影響，比如身高矮小癥，我們知道一個人的身高，即受到環(huán)境影響，也受父母遺傳影響。
一、所謂的遺傳因素是什么呢？遺傳因素的本質(zhì)什么呢？
要從人的細胞說起，細胞是生命的基本單位，遺傳物質(zhì)蘊藏在細胞核和線粒體中。人類的細胞核中有23對染色體，細胞核中可行使功能的基因約2萬多個。染色體展開是DNA雙鏈，基因就是排布在DNA雙鏈上，基因如何行使功能呢？
人體除水分外，蛋白質(zhì)是最主要組成部分，同時是支撐我們生命活動最關(guān)鍵成分。那蛋白質(zhì)從哪里來？
蛋白質(zhì)是由基因編碼而來。基因通過中心法則，先轉(zhuǎn)錄成RNA，在蛋白質(zhì)工廠核糖體加工，以其為模板，合成不同的蛋白質(zhì)。合成的蛋白質(zhì)到人體的各個部位行駛各種各樣的功能，包括血紅蛋白、皮膚膠原蛋白等，另外非常重要的一組是各種各樣的生物酶。
這時，若有些DNA變化，破壞雙鏈結(jié)構(gòu)，蛋白沒辦法正常行使功能。比如眼睛晶體蛋白的可溶性既不能過高也不能過低，過高將無法支撐眼球的形狀，過低則會使得蛋白沉積，改變眼球的透光性，導致白內(nèi)障。編碼蛋白必須按照正常的程序來做。如果編碼蛋白程序不正常了，那會影響到正常生命活動，就構(gòu)成了遺傳病。我們可以說：遺傳病就是遺存物質(zhì)發(fā)生了破壞，正常基因功能改變而引起的疾病。
二、遺傳病分為哪些種類？基因檢測通常是指哪種類型的遺傳病？
我們常見的遺傳病分為這些種類：染色體病；單基因病；多基因病。
我們目前了解比較清楚、遺傳關(guān)系和疾病關(guān)聯(lián)很明確是染色體病和單基因病，我們所說的基因檢測多半在這個領(lǐng)域，多基因病目前還停留在科研階段。
三、單基因病和染色體病
單基因病
單基因病是單個基因缺陷所導致的疾病，有些人可能會想到罕見病，罕見病指那些發(fā)病率極低疾病。（關(guān)于罕見病，雷鋒網(wǎng)對此曾有詳細解讀：《基因療法應對罕見病的進階之路》）中國沒有明確的罕見病定義，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，罕見病是患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰到1‰的疾病。80%的罕見病是單基因遺傳病，目前單基因遺傳病總共有8000多種，單基因遺傳病并不意味著罕見，雖然單個疾病發(fā)病率低，但其數(shù)量繁多，累積起來可達到這個全球出生人口數(shù)的1%。另外，一些單基因遺傳病，其本身的發(fā)病率就很高，比如馬凡綜合征、藥物性耳聾等。
染色體病
不同于單基因遺傳病，染色體疾病比我們想象危害更為嚴重，染色體異常包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常。其中，大家經(jīng)常聽說的唐氏綜合癥、貓叫綜合征等，均屬于染色體數(shù)目異常。
數(shù)據(jù)表明：幾乎所有的染色體都有發(fā)生非整體疾病的可能，單為什么平常所見的大多為21三體綜合征呢？
那是因為在所有的染色體中，21號染色體的數(shù)目最小，故畸變后活胎率較高，其他染色體發(fā)生畸變后可能根本就沒有活胎。除此之外，染色體畸變與自然流產(chǎn)也密切相關(guān)。
我們知道任何事情都有其原因所在，我們看見的是他表現(xiàn)出的樣子，背后的原因是什么，進一步的分析才可能進行下一步防控。
四、那我們怎么樣發(fā)現(xiàn)遺傳物質(zhì)的變異呢？
遺傳病基因診斷流程大致是：樣本收集，DNA提取和處理，然后測序，或者進行一些實驗操作之后，對詞其數(shù)據(jù)進行分析，后由專家團隊根據(jù)數(shù)據(jù)分析結(jié)果進行疾病關(guān)聯(lián)性分析，最后出報告進行遺傳咨詢。
當前情況是，不管你用什么樣的技術(shù)，診斷無外乎就是這些流程，只不過在數(shù)據(jù)產(chǎn)出階段，存在不同平臺和不同策略，即做不一樣的調(diào)整和組合。
遺傳病的檢測和診斷，目前它最大的瓶頸和挑戰(zhàn)是什么呢？
據(jù)歐美數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，目前已知的單基因遺傳病總數(shù)有8000多種，那明確基因的疾病有4828種，即41%疾病的機理是不明確的。我們做檢測，首先需要知道：哪個基因出問題了？之后我們才可以把它給測出來。如果對一種遺傳病的致病基因不明確，之后的測序分析過程也無從下手，所以這是它的第一個缺陷。
限制遺傳病檢測和診斷的另一個瓶頸是：即使是已知的基因，也有一些由于其序列特點以及一些其它的困難，用目前的手段沒辦法檢測，因此，明確的42%的基因，也有一些缺乏有效的基因檢測手段。
目前，單基因病的總體檢出率在50%以下。整體看來，可以分為四個部分：8000余種單基因病中有4000多種致病基因是明確的，理論上這些疾病可以檢測，但其中有一部分由于技術(shù)局限性的限制沒辦法檢測，意思是雖然明確具體哪個基因有缺陷，但測不出來。
所謂檢測／測序，就需要借助各種檢測技術(shù)，目前常見的檢測技術(shù)整體來說是兩個思路：
第一，是把DNA一個個測出來，之后明確致病基因是什么。
第二，是借助芯片和探針，其上帶有熒光信號，之后通過熒光信號分析以及一些定量分析確定致病基因的有無。
我們測序的技術(shù)分為一代測序、二代測序和三代測序。一代測序的優(yōu)點是準確，但其限制是通量很低；二代測序，又稱高通量測序法，特點是多快好省。在人類基因組剛啟動時，數(shù)個大國一起花費了幾十億美金，才完成了一個人的基因組全測序。在現(xiàn)有的測序技術(shù)條件下，只需幾天功夫，花費幾千元就能得到一個人的基因組數(shù)據(jù)。
二代測序技術(shù)應用的常規(guī)檢測流程包括：樣本收集、數(shù)據(jù)產(chǎn)出到信息分析。我們知道，二代測序結(jié)果都是一些短序列，需要把成千上萬短序列列起來，與參考基因組比對，之后進入信息分析流程，檢測變異，進行注釋，得到一個待解讀變異列表，之后分析團隊對這些突變進行分類，并進行一個疾病相關(guān)性分析，以確定該疾病的突變，最后還有進行驗證和報告。無論二代測序技術(shù)應用于疾病基因檢測或其它，一般流程都是這個。
但盡管二代測序多塊好省，但它也有不足，就是：數(shù)據(jù)量特別多，是最大的難點。
做一個全外顯子組測序，可以產(chǎn)生10萬個以上的突變，怎樣在10萬個突變中找出致病突變呢？分為兩步：
第一步，對變異進行分類，分類過程中有游戲規(guī)則。目前業(yè)內(nèi)人都是遵照ACMG解讀分類規(guī)則這個標準，這個標準是，美國遺傳學會對突變分類設(shè)定了嚴格的條件，其中包括致病性的證據(jù)、突變是否屬于劣性、是否已經(jīng)發(fā)生過、突變發(fā)生的位置等。第一步相對在整個遺傳分析的過程中較為簡單，真正的難點是表型相關(guān)性的分析。
第二步，做完分類以后，已知的和臨床意義不明的基因都可能和疾病相關(guān)，接下來就需要從這些突變中找出和病人表型相關(guān)的部分，在這些突變中尋找這個基因和什么疾病相關(guān)。
在以前報道的數(shù)據(jù)庫中尋找，已經(jīng)報道的病人都是什么表型，與我的病人的表型是否相符。最終確定一個突變是不是某種疾病的原因。用二代測序技術(shù)測基因序列之后，我們發(fā)現(xiàn)了大量的突變，但僅靠人工去收集那些判斷突變的證據(jù)，幾乎是一個不可能完成的任務(wù)，因此，需要用到信息分析流程進行處理。
信息分析主要會產(chǎn)生這幾方面的信息：
首先是引發(fā)突變的基本信息，即突變發(fā)生在哪個DNA上？哪個位置？
另外是疾病信息，這對于后續(xù)要進行的表型關(guān)聯(lián)性分析非常重要。
還有在人群中的頻率，我們知道單基因遺傳病相對罕見，因此它在正常人群中的出現(xiàn)頻率不能過高。
軟件預測的結(jié)果。目前有許多軟件可以預測突變有沒有可能破壞到蛋白結(jié)構(gòu)？
最后是數(shù)據(jù)庫收錄的情況。主要收錄的是病人，即以往的各種研究機構(gòu)、檢測機構(gòu)、發(fā)表的文獻等中報道過的突變和疾病的關(guān)聯(lián)情況。如果該突變已經(jīng)在一個病人中被檢出過，并且明確為致病原因，那么我們檢測自己的病人時，可以相對明確的去確定它是否和病人的表型相關(guān)。
總體來說，信息分析的方式就是將解讀一個突變所需要的基本信息整合起來。那信息分析后的結(jié)果呢？
做完信息分析后，會發(fā)現(xiàn)大堆的已知疑似和臨床意義不明的突變。
在這種情況下，需要人工分析每個突變，確定其是否與病人的表型相關(guān)，如果相關(guān)，會進行報告，后續(xù)的會進行各種各樣的驗證以該突變和疾病的關(guān)系。如果只測了一個基因，那產(chǎn)生的突變數(shù)量有限，人工可以完成表型相關(guān)性分析。但如今的測序技術(shù)飛速發(fā)展，能多快好省地測越來越多的基因，相應地就有更多需要人工分析其表型相關(guān)性分析的需求。在全外顯子組測序中，大約會有200到300個突變分析人員做表型相關(guān)性分析。其實這種做法的效率很低。那既然有分類規(guī)則、有規(guī)律可循，可不可以讓計算架來幫我們做這些事情呢？
與智能化相伴隨的另一個詞是大數(shù)據(jù)。
事實上，人工智能這個概念70年代就已經(jīng)被提出了，所謂神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法以及一些公式在那個時候就已經(jīng)有了，但近些年來，它忽然大熱，就是因為大數(shù)據(jù)的出現(xiàn)。沒有大數(shù)據(jù)支撐的智能化運算，就像汽車沒有輪子一樣。反過來也是一樣的，如果有大數(shù)據(jù)，還需要相應計算能力幫助實現(xiàn)智能診斷。
剛才我們說過了，如果要做病人基因數(shù)據(jù)、測序數(shù)據(jù)的分析，人工的做法是：第一步，把突變進行分類，將那些良性或疑似良性的扔掉；第二步，用剩余的突變?nèi)リP(guān)聯(lián)該疾病的表型，并與重點對象的表型進行比對。
突變評級有游戲規(guī)則，故突變評級相對簡單，相對來說也是可自動化操作的。評級無外乎就是參考一些數(shù)據(jù)庫。
1、正常人群數(shù)據(jù)庫
首先是正常人群的數(shù)據(jù)庫，這個是一個非常重要的參考依據(jù)，如果要看頻率，一定是數(shù)據(jù)量越大越好，所以，我們常用的正常人群數(shù)據(jù)庫的趨勢是越來越大。正常人群數(shù)據(jù)庫的作用主要有2點：
分析一個突變是否有害。通過其在人群中頻率的高低，除去那些人群中非常高頻的變異。
通過頻率進一步排除掉有可能是良性的變異。
2、軟件預測
另外，軟件預測的結(jié)果也可作突變評級的參考。
其中有保守性預測的軟件，所謂保守性預測，是指如果一種蛋白比較重要，那在不同物種中都有該蛋白的同源物。如果其存在不同物種中，甚至在人類的進化中，它都一直在，一只保持不變，那么可能意味著，這個蛋白非常重要。如果它發(fā)生突變，相應的個體就會被淘汰掉，這是保守性預測的一個依據(jù)。保守性預測是借助于其他物種的全基因組合蛋白數(shù)據(jù)，而這是非常大的數(shù)據(jù)量，所以遺傳分析離不開數(shù)據(jù)。
另外還有綜合性預測軟件，除保守性預測之外，還要參考人群頻率，參考氨基酸的生化性質(zhì)等等數(shù)據(jù)，這種方法需要多個的數(shù)據(jù)以證明方法是可靠的，并且是一個不斷修正的過程。
3、疾病人群數(shù)據(jù)庫
在突變分分歧時，需要考慮：這個突變是否在過往的有類似表型的人身上出現(xiàn)過。如果有，并且確定它是致病的，那對突變評級是一個非常有力的支持因素。因此，分析也需要非常龐大量的疾病人群數(shù)據(jù)庫。一般疾病人群數(shù)據(jù)庫無外乎包含這些信息：病人的信息：男女、年齡，表型信息；基因型以及數(shù)據(jù)的來源等。
這些數(shù)據(jù)庫和軟件預測，這些證據(jù)可以用于突變評級，是我們分析的第一步。綜合多種游戲規(guī)則寫出一個公式，就可以相對方便的，對所得的突變進行分級。
但上述工作做完之后，才遇到智能診斷真正的一個難點——也就是癥狀關(guān)聯(lián)分析。
傳統(tǒng)關(guān)聯(lián)分析的做法是挑出所有需要解讀的突變的基因，然后到數(shù)據(jù)庫里看，找到基因關(guān)聯(lián)的是什么疾病，表型是什么。之后，基于之前的受檢人信息，人工進行比對。那對于智能化診斷的智能化癥狀關(guān)聯(lián)，思路是怎樣的呢？
具體過程是這樣的：對病人進行臨床癥狀的分析，之后進行臨床癥狀的標準化，然后根據(jù)標準化的這個詞，搜索基因疾病表型數(shù)據(jù)庫，然后得到疾病和基因列表，根據(jù)其與和病人表型的相關(guān)度進行排序。其中，關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵是需要把表達同一個意思、關(guān)聯(lián)同一種異常的不同詞關(guān)聯(lián)起來，通過前期的數(shù)據(jù)積累關(guān)聯(lián)起來，然后才可以把疾病和病人進行關(guān)聯(lián)
1、做這個的難點是什么呢？
在整個過程中，無論用什么算法，無外乎是一種匹配和關(guān)聯(lián)的。但實踐落地的時候會碰到真正的難點。
首先是臨床信息不規(guī)范。一種表型有多種表述方法。比如智力障礙，那可以說腦子有問題、遲鈍、傻、呆、笨等，表述方法是多種多樣的。這種不規(guī)范的表述導致沒有辦法用標準化的語言，意思就是雞同鴨講，輸入的表型信息算法沒辦法識別，
第二是病人的臨床信息不完整。人工分析的時候，也常常遇到這樣的情況：送檢單上根本沒有完整地呈現(xiàn)出病人的完整信息。比如有一些病人只有一些發(fā)現(xiàn)時的信息，但像某些細菌性疾病、代謝性疾病，早期與后期的癥狀是非常不同的。所以，這些情況下， 在標準化數(shù)據(jù)庫中進行搜索，關(guān)聯(lián)的常常是不準確的。
第三，單遺傳病常常具有臨床抑制性，相同的基因所關(guān)聯(lián)的疾病很多，且即使同一個突變位點，不同的病人表型也是不一樣的，那么這樣也給智能化檢索帶來了很大的難度。
第四，表型不完全外顯，即基因突變所導致的表型沒完整展現(xiàn)出來，這種情況下，表型本事不能代表典型的性狀。
我們在做智能化檢索時，在疾病表型數(shù)據(jù)庫方面，目前還存在很大提升空間。其中存在這樣的問題：
第一，單基因病數(shù)目很多，有8000多種，目前還沒有一個非常完善的數(shù)據(jù)庫，能收錄所有疾病所關(guān)聯(lián)表型。
第二，目前遺傳病數(shù)據(jù)分散于世界各地，如果能整合起來，那我們就可以得到一個相對全面準確的數(shù)據(jù)庫。但是多機構(gòu)數(shù)據(jù)的整合常常存在各種各樣的困難。
對于這些問題，金準基因怎么做的呢？
首先，相對來講，臨床信息不規(guī)范的問題目前解決得比較好。我這里給大家介紹的是HPO——臨床癥狀定義、分級。HPO，創(chuàng)建描述人類疾病中異常表型的標準詞條，每一個詞條都能精確描述一種人類異常表型，并且組成一個樹狀結(jié)構(gòu)。也就是說，目前所能想到的所有疾病體現(xiàn)出的所有表型，全都標準化了。
它的特點是沒有含義是唯一的，很精細，關(guān)系明確，計算機可識別。
目前，HPO數(shù)據(jù)庫總共包含了11000種表型，并且其與疾病關(guān)聯(lián)到了一起。也就是說，這4000種疾病分別都有哪些表型，這個數(shù)據(jù)庫已經(jīng)進行了基本的關(guān)聯(lián)。中國對HPO數(shù)據(jù)庫進行了一個標準用語的翻譯，即所謂CHPO。截至2016年10月，已翻譯詞條11896種。
下面這張圖清晰地呈現(xiàn)了其構(gòu)架：呈樹狀結(jié)構(gòu)；根部是眼部異常，往下走是眼部形態(tài)異常，之后眼球異常，眼前節(jié)異常、晶狀體異常到白內(nèi)障，最后關(guān)聯(lián)到一個最底下一個單獨的ID是先天性白內(nèi)障。
有了HPO以及注釋出來的數(shù)據(jù)庫以后，就可以就是做一些智能化表型關(guān)聯(lián)的嘗試。北京精準科技有限公司推出了國內(nèi)首款單基因遺傳病輔助軟件——明鑒系統(tǒng)，我們的做法，也如前面所介紹的。
這是一個11歲的男孩，其臨床表征是是肝硬化、門靜脈高壓、肝功能亢進、全血細胞減少。看到這種情況，醫(yī)生想重點關(guān)注的基因是：血色病相關(guān)4個基因（HAMP、HFE、HFE2、SLC11A3 ）、多囊腎（PKD1、PKD2）、先天性肝氫氧化。但在這幾個基因上均未發(fā)現(xiàn)可疑的突變位點。
但我們通過基因檢測，在PKD1這個基因上呢，發(fā)現(xiàn)了一個已知的致病突變，所謂已知是指已經(jīng)在病人中被檢出過了，意思是其致病性應該是非常明確的。
那這個案例在明鑒系統(tǒng)上如何操作呢？
首先呢，TERT基因?qū)?1個OMIM編號的疾病，共101種臨床表型。這個病人兩個主要的臨床表型是肝硬化和全血細胞減少，肝硬化對應的是72個基因，全血細胞減少對應74個基因，因此兩者對應基因交集，理論上便是參考范圍。這是我們計算的一個原則，我們做了這個交集以后，得到了10個基因。TERT也在這10個基因中，并且排名非常靠前。這個案例中，明鑒系統(tǒng)找出一個列表，但這個列表并不是唯一的，所以我們還沒有達到100%精確的地步。
第二個案例是一個11歲的女孩，雙下肢進行性運動障礙四年，肌肉活檢、電圖沒有異常，沒有吞咽困難，構(gòu)音不清等其他癥狀，僅表現(xiàn)為運動障礙，另外，否認家族史。頭MRI檢測結(jié)果為：腦白質(zhì)病變。我們對這兩個癥狀進行檢索：即輸入運動障礙和腦白質(zhì)病變，明鑒系統(tǒng)做了計算，輸出右邊框中的這些基因。
結(jié)合這個新列表與基因測序的數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)：排名倒數(shù)第二的EIF2B5基因，在白質(zhì)消融性腦病上出現(xiàn)過，顯出一個融合突變。就這個突變，我們也可以關(guān)聯(lián)出一系列有這樣表型的列表，進一步提高其準確性。
我們輸入運動障礙，這個詞所在的根目錄是神經(jīng)系統(tǒng)異常，之后是運動神經(jīng)異常、神經(jīng)異常、運動異常、運動障礙。但運動障礙的下游還有各種各樣的條目，再進一步，我們把他關(guān)聯(lián)到步態(tài)不穩(wěn)。同時輸入步態(tài)不穩(wěn)和白質(zhì)腦變，發(fā)現(xiàn)所關(guān)聯(lián)的基因是EIF2B5。在我們所有的計算結(jié)果中，這兩種表型的關(guān)聯(lián)結(jié)果準確性排名第一。
這個案例告訴我們，在做智能化表型關(guān)聯(lián)時，我們輸入的表型直接影響到結(jié)果，在不明確癥狀時，我們可以選擇更為廣義的癥狀，從而擴大計算出最終結(jié)果的量。
第三個案例是一個17歲的男孩，其臨床表型是全身皮膚發(fā)黑、生殖器未發(fā)育，智力低下，口齒不清；主要病史：性激素低下、皮質(zhì)醇低下、垂體促性腺激素低下、腦垂體核磁正常、腎上腺CT未找到腎上腺；家族史是母親有智力低下病史、父親殘疾（走路不穩(wěn)）。
我們在明鑒系統(tǒng)中輸入這個病人的幾個表型。
第一個表型是腎上腺皮質(zhì)腎上腺缺失、腎上腺異常；第二個表型是生殖器異常；第三個表型是皮膚色素異常。在這3個表型的引導下，我們生成一個基因突變列表。關(guān)聯(lián)這些基因與基因測序數(shù)據(jù)，我們沒有發(fā)現(xiàn)可疑突變。但我們進一步分析發(fā)現(xiàn)，這個基因有其他類型的突變。我們進一步對這個案例進行分析，在生成的結(jié)果中排名第一的NR0B1基因有一個原因未知的情況。
我們到數(shù)據(jù)庫中看這個基因，其所關(guān)聯(lián)的表型腎上腺發(fā)育不全、促性腺激素分泌不足、性腺功能減退癥，但是46種表型中并無智力低下，并沒有病人智力低下這一表型，因此其是不相符的。但我們進一步分析發(fā)現(xiàn)，另外一個基因IL1RAPL1，表型為X連鎖智力低下21型、女性雜合攜帶者會出現(xiàn)輕度智力低下。
這個案例是這兩個基因共同導致的表型，不是一個嚴格意義上的單基因病，而且是兩種單基因病共同組成的一個復雜表型。我們對這兩個基因進行分析，發(fā)現(xiàn)他們在染色體上的位置非常接近，均有缺失/插入的疾病報道，臨床癥狀符合，之后我們就去做了臨近缺失及重復致病可能性計算。
我們不斷積累這樣的案例，不斷測評并且反饋給系統(tǒng)，這個系統(tǒng)得以不斷改進。我們的愿景是，我們需要進一步提升該系統(tǒng)的表型關(guān)聯(lián)、準確性以及各方面的技能，我們能做的就是數(shù)據(jù)積累，才可以不斷測評，不斷改進。
1、輔助臨床癥狀輸入：根據(jù)HPO樹狀結(jié)構(gòu)，標準化語義輸入是遺傳病診斷的根本。
2、相關(guān)基因突變類型提示，即基因突變多樣性。
3、智能進化，測評失敗案例進行學習，研發(fā)改進方案。
4、方便后續(xù)數(shù)據(jù)管理——下載及快速關(guān)聯(lián)。
最后總結(jié)一下，表型相關(guān)性判斷是智能診斷的難點，是做遺傳分析兩大步中非常重要的一部。難點在于，病人臨床信息不規(guī)范、臨床信息不完整是兩個相對來說比較容易解決的，我們可以使用HPO這樣的數(shù)據(jù)庫，對其不斷推廣、不斷改進。如果疾病的每一個患者都用相同的語言來描述臨床表型，那就可以很方便地進行關(guān)聯(lián)。病人信息、其臨床信息突發(fā)性和表型不完全外顯等情況是目前需要進一步改進的。我們需要完善疾病表型數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫需要包括疾病的不同階段。疾病不同階段的人員越多，就可以關(guān)聯(lián)得越完整。另外，人越多越好。
疾病表型數(shù)據(jù)庫本身的構(gòu)建存在的困難也待于慢慢改進的。首先是疾病樹木很多，構(gòu)建疾病表型數(shù)據(jù)庫難難度非常大。另外，多機構(gòu)的數(shù)據(jù)整合困難。
如果說HPO是一個關(guān)聯(lián)，表型的標準化可以實現(xiàn)基因組和疾病組的對話。這里有三個不同的維度：
一、基因組，我們需要覆蓋得更全面，需要測試的準確度更高；需要各種各樣的算法進行建模；需要很強的數(shù)據(jù)存儲能力；盡量多的人群。
二、表型組：進一步標準化、詞條化、統(tǒng)一化。更多進行關(guān)聯(lián)，目前雖然已經(jīng)有大量的表型，但并沒有100%覆蓋人類所有的異常表型。
三、疾病組：關(guān)鍵是全和準。疾病組的全和準是遺傳病智能診斷的關(guān)鍵。
全：需要更多的病人和表型，比如遺傳病有臨床抑制性，所以不同的病人常常呈現(xiàn)出不一樣的表型。只有當病人足夠多時，才可以相對更完整地把一種疾病和其表型更完整地收錄進來；其次需要把不同年齡階段不同、發(fā)病階段的表型也更合理整合出來，以便各種發(fā)病階段的人都可以做關(guān)聯(lián)。
準：一個病人的表型其實多種多樣，有時候遺傳變異的關(guān)聯(lián)性不是唯一的。
整個基因檢測流程是一個非常長的環(huán)節(jié)，涉及多個領(lǐng)域，需要IT人員、醫(yī)生、病人、生物學家等多種力量的參與。對于遺傳病來說，其智能化診斷才剛剛開始，徹底推向臨床還有待時日。
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