香港大學(xué)尹國圣教授：統(tǒng)計學(xué)家眼中的醫(yī)學(xué)AI丨CCF-GAIR 2019

編者按：近日，2019第四屆全球人工智能與機器人峰會（CCF-GAIR 2019）于深圳正式召開。峰會由中國計算機學(xué)會（CCF）主辦，雷鋒網(wǎng)、香港中文大學(xué)（深圳）承辦，深圳市人工智能與機器人研究院協(xié)辦，得到了深圳市政府的大力指導(dǎo)，是國內(nèi)人工智能和機器人學(xué)術(shù)界、工業(yè)界及投資界三大領(lǐng)域的頂級交流博覽盛會，旨在打造國內(nèi)人工智能領(lǐng)域極具實力的跨界交流合作平臺。

在AI醫(yī)療專場上，香港大學(xué)統(tǒng)計與精算科學(xué)系主任、ASA Fellow 尹國圣教授發(fā)表了主題為《Statistics and AI in Medicine》的演講。

尹教授的研究方向是臨床試驗設(shè)計、生存分析、貝葉斯統(tǒng)計方法和機器學(xué)習(xí)。目前他在國際頂級期刊上已發(fā)表論文約150篇。

他表示，目前，AI在放射學(xué)診斷設(shè)備端，如X光、CT、MRI圖像上應(yīng)用最為廣泛。利用這些圖像的準確診斷有助于加快治療進程，提高疾病治愈的可能性。另外，NLP在電子病歷中的應(yīng)用也是一個值得探索的方向：“醫(yī)學(xué)電子病歷有著海量的數(shù)據(jù)，怎么樣利用這些數(shù)據(jù)，給病人全方面的診斷，這也是非常有意義的一件事情。”

此外，與傳統(tǒng)的生存模型相比，深度學(xué)習(xí)還可以更準確地預(yù)測患者的生存率。當(dāng)然，這只是機器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的開端，許多應(yīng)用前景廣闊，但還需要在隨機臨床試驗中進一步驗證。

尹教授論述了幾個深度學(xué)習(xí)模型在疾病預(yù)測中的案例。他強調(diào)，如果一個AUC為0.99的算法沒有被證明可以改善臨床結(jié)果，那么它的價值將會大打折扣。

當(dāng)然，從統(tǒng)計學(xué)的角度，尹教授也給我們分享了自己的心得。他介紹，醫(yī)學(xué)上的失誤是導(dǎo)致死亡的第三大因素，第一名是心臟病；第二名是癌癥；第三名是誤診。

人為錯誤有時是不可避免的。雖然我們不能消除人為錯誤，但我們可以更好地度量問題，以設(shè)計更安全的系統(tǒng)，減少其發(fā)生的頻率和可能性。讓錯誤在發(fā)生時，盡可能地減小影響。

他說，100多年來，統(tǒng)計學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中一直扮演著極為重要的角色。對藥物進行假設(shè)檢驗，利用隨機臨床試驗進行治療效果的比較、使用ROC曲線評價疾病診斷系統(tǒng)或算法等等，而人工智能正在成為臨床醫(yī)生做決定時的一種補充。

以下為尹國圣教授的現(xiàn)場演講內(nèi)容，雷鋒網(wǎng)作了不改變原意的編輯及整理：  

尹國圣：大家好！很高興有這個機會跟大家分享一下，我從統(tǒng)計學(xué)的角度看AI在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。

前面幾位演講嘉賓講述了很多不同的案例。大家都知道AI在醫(yī)學(xué)影像上的應(yīng)用是最多的，比如說放射影像、病理影像。病理影像比放射影像的數(shù)量少很多，因為電子化的病理影像成本很高。

另外，電子病歷數(shù)據(jù)也是AI應(yīng)該得到應(yīng)用的重點。通常我們需要用NLP的方法去提取一些特征，然后把這些特征放到統(tǒng)計學(xué)的模型里。

還有另一大類AI的應(yīng)用是Prediction。我會給一些例子，如何用全方位的數(shù)據(jù)預(yù)測病人的生存時間，進行更精準的病人生存預(yù)測。

總體來說，從統(tǒng)計學(xué)的角度，AI在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用還在比較初期的階段，我會給大家介紹一些具體的案例，為什么我認為它在黎明的階段。

大家都知道這是Deep  Neural  Network（DNN）。

從統(tǒng)計學(xué)的角度講，DNN缺乏可解釋性。統(tǒng)計在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用已經(jīng)超過上百年的歷史，為什么Deep  Neural  Network剛興起，就在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域變得越來越重要。

從我的角度來看，DNN是統(tǒng)計模型，它是一個統(tǒng)計學(xué)的非參模型，可以擬合的數(shù)據(jù)非常復(fù)雜。

首先我介紹幾種應(yīng)用。

比如說膝關(guān)節(jié)的MRI圖像是三維的，有橫向、縱向、俯視切面，怎么樣通過CNN進行三維診斷，最后分析出不同的病理情況。

另外一個應(yīng)用是眼科。

大家知道隨著糖尿病病人年紀增大，眼部的視力會越來越差，甚至導(dǎo)致失明。在《JAMA》的這篇文章里，研究人員通過視網(wǎng)膜的圖像，有54名醫(yī)學(xué)眼科專家進行標注，通過不同的數(shù)據(jù)集進行驗證。

但是這篇文章，最后說“Further research is necessary to determine the feasibility of applying this algorithm in the clinical setting”。

就是說，如果看到《Science》、《CELL》這些頂級雜志的成果，我們會發(fā)現(xiàn)他們做了很多的比較。比較以后，研究還需要進一步的Validation，而不可以在臨床環(huán)境中直接進行應(yīng)用。

當(dāng)然，整個研究的比較結(jié)果，通常都是算法打敗了人類，因為如果算法不能打敗人類，成果肯定是不能發(fā)表的。

這是ROC曲線，黑色線離左上角越近越好，曲線下的面積是AUC。黑色的線代表了算法診斷的結(jié)果。你可以看到，算法的結(jié)果已經(jīng)非常接近專家的水平，甚至有時候會超過專家。

這是另外一項于2017年發(fā)表在《Nature》上關(guān)于皮膚癌的研究，利用AI進行皮膚癌和其他皮膚病變的診斷。

這個研究首先是在ImageNet上訓(xùn)練模型，因為醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)比較少，我們可以通過其他海量圖像的數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練，然后再利用遷移學(xué)習(xí)的方法進一步訓(xùn)練，這是非常常用的方法，可以對兩千多種皮膚疾病進行分類。

這是皮膚科醫(yī)生和AI在ROC曲線上的比較結(jié)果。藍色的線是AI的結(jié)果，紅色的點是皮膚科專家的結(jié)果。你可以看到，通過AI的診斷結(jié)果基本上可以達到甚至超過皮膚專家的診斷結(jié)果。

另外一個研究是關(guān)于乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

這個案例的樣本量很小，只有200多個病人。一組有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另一組沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過AI的方法來進行讀片，最后有11名有時間限制的病理學(xué)家和一名無時間限制的病理學(xué)家對同一組相應(yīng)的玻片進行了評估。

因為，病理學(xué)專家驗證是有時間限制的。還有一種是沒有時間限制，需要模擬真正臨床環(huán)境中病理專家閱片的場景。因為AI讀片子比病理專家讀片子的速度快很多，如果給病理專家足夠多的時間，是不是可以超過 AI？

這是其中一個比賽的項目：CAMELYON16，這是病理學(xué)家和AI比較的圖。像剛才演講嘉賓講的，病理學(xué)圖像比放射圖像的數(shù)量少得多，因為病理學(xué)圖像非常昂貴，需要把玻片轉(zhuǎn)換成數(shù)字化的圖像。

一個很重要的結(jié)論是，目前，很多研究都不是prospective study（前瞻性研究）——觀察一組受試者隨時間的推移，某些不同的特定因素是如何影響研究結(jié)果，這才是真正有意義的隨機臨床試驗下的研究。

我們?nèi)绾握fcausal inference, A cause B？現(xiàn)在右邊列出的研究大多是追溯型的研究，我們看到這些數(shù)據(jù)追溯之前發(fā)生什么樣的事情，這樣的研究你都不可以得到確切的causal結(jié)論。所以，如果希望監(jiān)管部門批準研發(fā)結(jié)果，你需要進行前瞻性的研究。

AI讓人覺得非常興奮，大部分研究的AUC都能達到90%，甚至99%。但是AI不是一味地追求AUC是多少，而是要表現(xiàn)出臨床的價值。

從醫(yī)生的角度來講，AI是否能真正幫助醫(yī)生，節(jié)省他們的診斷時間，幫他們治療病人，這種臨床意義下的AI才是最有意義的。

IDx的一項研究是關(guān)于900個糖尿病病人眼部失明的案例，這是真正臨床意義上的試驗，隨著時間跟進型的案例。

由IDx公司開發(fā)的專有系統(tǒng)(結(jié)合算法的成像設(shè)備)和臨床專家對圖像進行評估，該系統(tǒng)可通過視網(wǎng)膜的光學(xué)相干斷層掃描(OCT)圖像進行診斷。

系統(tǒng)算法在疾病診斷中對819例患者的敏感性為87%，特異性為91%。最后，F(xiàn)DA也是批準了IDx的人工智能產(chǎn)品。

另外一個我想說的話題是，醫(yī)學(xué)失誤是導(dǎo)致死亡的第三大因素，第一名是心臟病、第二名是癌癥。為什么醫(yī)學(xué)失誤會帶來這么多的問題？

發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志》、《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》三家主要醫(yī)學(xué)期刊的3000多項隨機對照試驗分析顯示，有將近400個medical reversal。

人類的誤診是一個不可避免的事情，即使是一個最頂級的醫(yī)生也會犯錯誤。但是我們怎么減少人的誤診帶來的死亡。AI能不能帶來幫助呢？

我們可以有三種不同的方式：make errors more visible（使錯誤在發(fā)生時更明顯）、having remedies at hand（有急救措施）、take human limitations into account（考慮人類的局限性）

這是FDA發(fā)布的公告，F(xiàn)DA批準很多醫(yī)療器材。比如說，心臟病人的心跳頻率如何保持正常？或是心臟搭橋手術(shù)。

AI作為SaMD醫(yī)療設(shè)備，如何通過FDA的認證？

首先，F(xiàn)DA需要AI能夠幫助醫(yī)生進行正確的診斷，可以對患者的病情進行準確的判斷，這種情況下，SaMD才有可能得到批準。

而且，非常有意思的是，AI算法可以通過不斷地收集數(shù)據(jù)進行學(xué)習(xí)而改善，變得越來越精準。

但是當(dāng)前FDA不允許這樣，它希望在評價算法的時候，算法不應(yīng)再改變，如果更改了就需要重新進行審批。

右邊的圖表是最近FDA批準的一些AI產(chǎn)品。

比如說IDx在2018年4月份獲批。所以，我們要通過深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在計算機上進行訓(xùn)練，然后進行臨床試驗驗證，最后才能得到FDA的批準。

FDA批準AI產(chǎn)品的頻率越來越快，這是從2017年的1月份一直到2018年9月份的匯總。

這是2018年發(fā)表在《CELL》上的一篇文章。通過ImageNet做出模型之后，再利用遷移學(xué)習(xí)，將AI應(yīng)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。我們看到，ROC彩色的點是AI和人類專家的比較。這篇文章用到了633名病人，但是只使用病人的OCT圖像。

這個研究非常有探討空間。上圖中，藍色的線是Validation Data的準確率，橙色的線是Training Data的準確率。Validation Data的表現(xiàn)要優(yōu)于Training Data的表現(xiàn)。

但是，從統(tǒng)計學(xué)的角度來講，Training的結(jié)果通常會好過Validation的結(jié)果，因為不斷用數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，最后會發(fā)生過擬合的現(xiàn)象。

但是這篇文章最后結(jié)論為，Validation的結(jié)果打敗了Training的結(jié)果，我對這篇文章的結(jié)論持懷疑態(tài)度。

這是另外一個案例，目前沒有任何藥物可以治療老年癡呆癥，所有藥廠都在研發(fā)治療老年癡呆癥的藥。但是，所有三期臨床實驗都失敗，現(xiàn)在有五種藥只能延緩疾病的惡化，不能完全治療老年癡呆癥。

老年癡呆癥是慢性神經(jīng)退化性疾病，對于我們未來的健康是非常大的挑戰(zhàn)，不亞于癌癥。

我們?nèi)绾瓮ㄟ^醫(yī)學(xué)影像去幫助醫(yī)生進行早期的預(yù)測和診斷，老年癡呆癥病人的大腦比正常人的體積要小。

這是三維的圖像，我們可以通過二維的CNN去進行訓(xùn)練，最后來判斷病人是不是患有老年癡呆癥。

當(dāng)然，我們也可以通過3D-Convolution neural Network，這樣數(shù)據(jù)量比二維情況大很多。

另外一個研究是關(guān)于脊椎骨折，是香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個案例。

20%的男人和33%的女人在一生中會經(jīng)歷骨折。老年人骨折以后，身體狀況下降非常快，骨折以后要躺在病床上幾個月，也不能運動。雖然骨折不會直接導(dǎo)致死亡，但是會間接增大死亡的概率。

如何通過骨骼的圖像，判斷老年人骨折的概率是不是過高。如果概率很高，我們可以在骨折之前注入一種膠，增強骨骼的結(jié)構(gòu)，避免脊椎發(fā)生骨折。

如果我們想得到更精準的診斷結(jié)果，CT圖像的精準度可能不夠。我們可以通過Res-Net，通過CT圖像，去進行super resolution，最后判斷骨折的概率是多大。

剛剛我列舉的都是AI在醫(yī)學(xué)影像上的應(yīng)用。

其實，電子病歷也擁有海量的數(shù)據(jù)，我們怎么樣能把這些數(shù)據(jù)應(yīng)用起來，給病人提供全方面的診斷，這也是非常有意義的一件事情。

電子病歷數(shù)據(jù)通常會有一些Medical error，有一些醫(yī)學(xué)詞匯是縮寫或者寫錯了，我們?nèi)绾伟堰@些數(shù)據(jù)放在一起用？

我們可以運用一個NLP系統(tǒng)幫助病人做疾病分類，通過NLP的方式可以做一個全自動的數(shù)據(jù)庫DataBase，去幫助醫(yī)生進行診斷。

其實在DNN之前，已經(jīng)有很多傳統(tǒng)方法進行過類似的研究。

比如說，這是IBM Watson Patient Record NLP。

以前大家都是用AdaBoost和Random Forests，這些都是機器學(xué)習(xí)的傳統(tǒng)技術(shù)，現(xiàn)在可以用NLP或是LSTM的方法，幫助更精準地做一些NLP的應(yīng)用。

放射學(xué)報告是文字性數(shù)據(jù)，但是文字性數(shù)據(jù)不能直接用，要進行數(shù)據(jù)化，最后做sentence detection等，用金標準的方法進行evaluation，這種方法也變得越來越普遍。比如說CT的報告，MRI的報告，每一個圖像都跟隨一個報告。

現(xiàn)在我們很多都是用圖像做診斷，可以把NLP的方法用在放射學(xué)報告里，得到全方位的醫(yī)學(xué)診斷。

第三類AI應(yīng)用是可以通過LSTM或是CNN去進行預(yù)測。

這是成都空氣污染的預(yù)測，可以看到PM2.5、PM10還有濕度、氣壓、二氧化硫、二氧化碳等等，9個Station收集的數(shù)據(jù)相關(guān)性非常強。

圖中列出第4個和第5個station收集的一氧化碳和PM2.5的數(shù)據(jù)，兩者的相關(guān)性非常強，這里面包含時間序列的相關(guān)性和地域相關(guān)性，我們?nèi)绾伟训赜蛳嚓P(guān)性和時間序列的數(shù)據(jù)用統(tǒng)計的方法結(jié)合在一起。

我一開始介紹的survival analysis（生存分析）已經(jīng)有70多年的歷史。

這是一個傳統(tǒng)的survival analysis中的Cox Model。現(xiàn)在大家都不用這種線性模型，而是把一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)放在模型中。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是非參數(shù)的方法。也就是說，如果我們把線性的回歸模型用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方式套嵌到模型里，會得到更精準的預(yù)測。

這是一個在competing risk情況下，DeepHit包含兩個cause-specific sub-networks。

competing risk是什么意思呢？病人死亡只是一件事，但是可能有很多不同的疾病導(dǎo)致死亡，比如說心臟病或是癌癥，哪個疾病先導(dǎo)致死亡。

大家在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上做病人分類，其實就是做0和1或是不同的種類。Survival analysis是針對另外一種數(shù)據(jù)，不是0或1，它是一種time-to-event 數(shù)據(jù)。也就是說，跟蹤病人直到某一件事情發(fā)生，這件事通常是死亡。我們能檢測藥物是否可以延長病人的生存時間。

deepsur是另外一個生存分析模型。

這是發(fā)表在《Nature Medicine》上的一篇文章，關(guān)于survival Convolutional neural Network，把病理的圖像通過convolutional neural做出一些特征，把所有的特征輸入到Cox model里，然后通過Cox model去做病人的生存分析。

在緊急救護的病人里，我們通常做一些插管，什么時候進行插管也是非常重要的。

我們可以通過LSTM作為特征的輸入，因為有些特征是隨時間變化的。病人在救護室會測量脈搏、心跳，這些都是和時間有關(guān)系。通常意義下，我們都是做一個回歸模型，如果用LSTM，可以得到更精準的預(yù)測。

我們可以看到，關(guān)于生存分析，有了一些革命性的改變。

我們做了一些比較，LSTM的結(jié)果是表現(xiàn)最好的。

這是剛剛出版的一本書《Deep Medicine》。統(tǒng)計學(xué)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用已經(jīng)有一百多年的歷史，所有的臨床試驗、所有的藥物研發(fā)都需要統(tǒng)計學(xué)的介入與指導(dǎo)。比如說怎樣做ROC Curve、怎么計算P-value 、type l error，醫(yī)學(xué)試驗需要多少病人才能得到臨床意義上的驗證？

AI作為一種新的方式，可以幫助醫(yī)生進行精準的治療。AI最大的意義是能把醫(yī)生的時間解放出來，把很多重復(fù)性的工作讓AI來做，這樣醫(yī)生可以有更多的時間幫助病人解決更多的問題。

我來自香港大學(xué)，香港大學(xué)今年9月份招第一批AI的本科專業(yè)學(xué)生，我們只招15名本科生，包括香港和大陸的學(xué)生。

謝謝，我的演講就到這里。雷鋒網(wǎng)

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